ИсторияПравить
Роль гемоглобина в крови выяснил французский физиолог Клод Бернар. Название гемоглобин происходит от слов гем и глобин, отражая тот факт, что каждая субъединица гемоглобина представляет собой глобулярный белок со встроенной группой гема. Каждая группа гема содержит один атом железа, который может связывать одну молекулу кислорода с помощью ионно-индуцированных дипольных сил. Наиболее распространенный тип гемоглобина у млекопитающих содержит четыре такие субъединицы.
ГенетикаПравить
Выравнивание аминокислотных последовательностей белков человеческого гемоглобина, альфа-, бета- и дельта-субъединиц соответственно. Выравнивания были созданы с помощью инструмента выравнивания UniProt, доступного в Интернете
Молекула гемоглобина: окрашены в разные цвета
Гемоглобин состоит из белковых субъединиц (молекул глобина), а эти белки, в свою очередь, представляют собой свернутые цепочки из большого количества различных аминокислот, называемых полипептидами. Аминокислотная последовательность любого полипептида, созданного клеткой, в свою очередь определяется участками ДНК, называемыми генами. Во всех белках именно аминокислотная последовательность определяет химические свойства и функцию белка.
Уникальные кровеносные легкие птиц также способствуют эффективному использованию кислорода при низком парциальном давлении O2. Эти две адаптации усиливают друг друга и объясняют замечательные высотные характеристики птиц.
СинтезПравить
Гемоглобин является сложным белком класса гемопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из 4 протомеров. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами от A до H (от N-конца к C-концу).
Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа(II). Этот кофактор нековалентно связан с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.
Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две другие координационные позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93-м положении полипептидной цепи (участок F). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64-м положении цепи (участок E).
Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в лёгких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь. На эту же связь присоединяется и монооксид углерода, вступая с кислородом в «конкурентную борьбу» за связь с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин.
Связь гемоглобина с монооксидом углерода более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с монооксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.
Несмотря на то, что углекислый газ переносится гемоглобином, он не конкурирует с кислородом за железосвязывающие позиции, а связан с аминогруппами белковых цепей, присоединенных к группам гема.
У младенцев человека молекула гемоглобина состоит из 2 α-цепей и 2 γ-цепей. По мере роста ребёнка γ-цепи постепенно заменяются β-цепями.
Четыре полипептидные цепи связаны друг с другом с помощью солевых мостиков, водородных связей и гидрофобного эффекта.
Гемоглобин в крови человекаПравить
Изменение состояний окси- и дезоксигемоглобина
В отличие от миоглобина гемоглобин имеет четвертичную структуру, которая придаёт ему способность регулировать присоединение и отщепление кислорода и характерную кооперативность: после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается. Структура может находиться в двух устойчивых состояниях (конформациях): оксигемоглобин (содержит 4 молекулы кислорода; напряжённая конформация) и дезоксигемоглобин (кислорода не содержит; расслабленная конформация).
Устойчивое состояние структуры дезоксигемоглобина усложняет присоединение к нему кислорода. Поэтому для начала реакции необходимо достаточное парциальное давление кислорода, что возможно в альвеолах лёгких. Изменения в одной из 4 субъединиц влияют на оставшиеся, и после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается. Как следствие, кривая связывания гемоглобина с кислородом имеет сигмоидальную или S-образную форму, в отличие от нормальной гиперболической кривой, связанной с некооперативным связыванием.
Гемоглобин является одним из основных белков, которыми питаются малярийные плазмодии — возбудители малярии, и в эндемичных по малярии районах земного шара весьма распространены наследственные аномалии строения гемоглобина, затрудняющие малярийным плазмодиям питание этим белком и проникновение в эритроцит. В частности, к таким имеющим эволюционно-приспособительное значение мутациям относится аномалия гемоглобина, приводящая к серповидноклеточной анемии. Однако, к несчастью, эти аномалии (как и аномалии строения гемоглобина, не имеющие явно приспособительного значения) сопровождаются нарушением кислород-транспортирующей функции гемоглобина, снижением устойчивости эритроцитов к разрушению, анемией и другими негативными последствиями. Аномалии строения гемоглобина называются гемоглобинопатиями.
Гемоглобин высокотоксичен при попадании значительного его количества из эритроцитов в плазму крови (что происходит при массивном внутрисосудистом гемолизе, геморрагическом шоке, гемолитических анемиях, переливании несовместимой крови и других патологических состояниях). Токсичность гемоглобина, находящегося вне эритроцитов, в свободном состоянии в плазме крови, проявляется тканевой гипоксией — ухудшением кислородного снабжения тканей, перегрузкой организма продуктами разрушения гемоглобина — железом, билирубином, порфиринами с развитием желтухи или острой порфирии, закупоркой почечных канальцев крупными молекулами гемоглобина с развитием некроза почечных канальцев и острой почечной недостаточности.
Ввиду высокой токсичности свободного гемоглобина в организме существуют специальные системы для его связывания и обезвреживания. В частности, одним из компонентов системы обезвреживания гемоглобина является особый плазменный белок гаптоглобин, специфически связывающий свободный глобин и глобин в составе гемоглобина. Комплекс гаптоглобина и глобина (или гемоглобина) затем захватывается селезёнкой и макрофагами тканевой ретикуло-эндотелиальной системы и обезвреживается.
Деградация гемоглобина у позвоночных животныхПравить
Другим основным конечным продуктом распада гема является билирубин. Повышенный уровень этого химического вещества обнаруживается в крови, если эритроциты разрушаются быстрее, чем обычно. Неправильно расщепленный белок гемоглобина или гемоглобин, который слишком быстро выделяется из клеток крови, может закупоривать мелкие кровеносные сосуды, особенно тонкие кровеносные фильтрующие сосуды почек, вызывая повреждение почек. Железо удаляется из гема и сохраняется для последующего использования, сохраняется в тканях в виде гемосидерина или ферритина и переносится в плазме бета-глобулинами в виде трансферринов. Когда порфириновое кольцо распадается, его фрагменты обычно выделяются в виде жёлтого пигмента, называемого билирубином, который выделяется в кишечник в виде желчи. Кишечник метаболизирует билирубин в уробилиноген. Уробилиноген выводится из организма с калом в виде пигмента, называемого стеркобилином. Глобулин метаболизируется в аминокислоты, которые затем высвобождаются в кровоток.
Гемоглобин при заболеваниях кровиПравить
Дефицит гемоглобина может быть вызван, во-первых, уменьшением количества молекул самого гемоглобина (см. анемия), во-вторых, из-за уменьшенной способности каждой молекулы связать кислород при том же самом парциальном давлении кислорода.
Гипоксемия — это уменьшение парциального давления кислорода в крови, её следует отличать от дефицита гемоглобина. Хотя и гипоксемия, и дефицит гемоглобина являются причинами гипоксии.
Если дефицит кислорода в организме в общем называют гипоксией, то местные нарушения кислородоснабжения называют ишемией.
Прочие причины низкого гемоглобина разнообразны: кровопотеря, пищевой дефицит, болезни костного мозга, химиотерапия, отказ почек, атипичный гемоглобин.
Повышенное содержание гемоглобина в крови связано с увеличением количества или размеров эритроцитов, что наблюдается также при истинной полицитемии. Это повышение может быть вызвано: врождённой болезнью сердца, лёгочным фиброзом, слишком большим количеством эритропоэтина.
Эволюция гемоглобина у позвоночныхПравить
Гигантский трубчатый червь Riftia pachyptila с красными шлейфами, содержащими гемоглобин
ЛитератураПравить
- Mathews, CK; van Holde, KE & Ahern, KG (2000), Biochemistry (3rd ed.), Addison Wesley Longman, ISBN 0-8053-3066-6
- Levitt, M & Chothia, C (1976), Structural patterns in globular proteins, Nature
СсылкиПравить
- Eshaghian, S; Horwich, TB; Fonarow, GC (2006). “An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure”. Am Heart J. 151 (1): 91.e1—91.e6. DOI:10.1016/j.ahj.2005.10.008. PMID 16368297.
- Kneipp J, Balakrishnan G, Chen R, Shen TJ, Sahu SC, Ho NT, Giovannelli JL, Simplaceanu V, Ho C, Spiro T (2005). “Dynamics of allostery in hemoglobin: roles of the penultimate tyrosine H bonds”. J Mol Biol. 356 (2): 335—53. DOI:10.1016/j.jmb.2005.11.006. PMID 16368110.
- Hardison, Ross C. (2012). “Evolution of Hemoglobin and Its Genes”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (12): a011627. DOI:10.1101/cshperspect.a011627. ISSN 2157-1422. PMC . PMID 23209182.
Эритроциты
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 9 декабря 2021 года; проверки требуют 10 правок.
Цитоплазма эритроцитов богата гемоглобином — пигментом красного цвета, содержащим двухвалентный атом железа, который способен связывать кислород и придаёт эритроцитам красный цвет.
ФункцииПравить
Эритроциты — высокоспециализированные клетки, функцией которых является перенос кислорода из лёгких к тканям тела и транспорт диоксида углерода (CO2) в обратном направлении. У позвоночных, кроме млекопитающих, эритроциты имеют ядро, у эритроцитов млекопитающих ядро отсутствует.
Наиболее специализированы эритроциты млекопитающих, лишённые в зрелом состоянии ядра и органелл и имеющие форму двояковогнутого диска, обусловливающую высокое отношение площади к объёму, что облегчает газообмен. Особенности цитоскелета и клеточной мембраны позволяют эритроцитам претерпевать значительные деформации и восстанавливать форму (эритроциты человека диаметром проходят через капилляры диаметром —).
Транспорт кислорода обеспечивается гемоглобином (Hb), на долю которого приходится ≈98 % массы белков цитоплазмы эритроцитов (в отсутствии других структурных компонентов). Гемоглобин является тетрамером, в котором каждая белковая цепь несёт гем — комплекс протопорфирина IX с ионом 2-валентного железа, кислород обратимо координируется с ионом Fe2+ гемоглобина, образуя оксигемоглобин HbO2:
Hb + O2 HbO2
Особенностью связывания кислорода гемоглобином является его аллостерическое регулирование — стабильность оксигемоглобина падает в присутствии 2,3-бисфосфоглицериновой кислоты — промежуточного продукта гликолиза и, в меньшей степени, углекислого газа, что способствует высвобождению кислорода в тканях, в нём нуждающихся.
H2O + CO2 H+ + HCO3-
В результате в цитоплазме накапливаются ионы водорода, однако снижение pH при этом незначительно из-за высокой буферной ёмкости гемоглобина. Вследствие накопления в цитоплазме ионов бикарбоната возникает градиент концентрации, однако ионы бикарбоната могут покидать клетку только при условии сохранения равновесного распределения зарядов между внутренней и внешней средой, разделённых цитоплазматической мембраной, то есть выход из эритроцита иона бикарбоната должен сопровождаться либо выходом катиона, либо входом аниона. Мембрана эритроцита практически непроницаема для катионов, но содержит хлоридные ионные каналы, в результате выход бикарбоната из эритроцита сопровождается входом в него хлорид-аниона (хлоридный сдвиг).
Формирование эритроцитовПравить
Полипотентная стволовая клетка крови (СКК) даёт клетку-предшественницу миелопоэза (КОЕ-ГЭММ), которая в случае эритропоэза даёт клетку-родоначальницу миелопоэза (БОЕ-Э), которая уже даёт унипотентную клетку, чувствительную к эритропоэтину (КОЕ-Э).
Колониеобразующая единица эритроцитов (КОЕ-Э) даёт начало эритробласту, который через образование пронормобластов уже дают морфологически различимые клетки-потомки нормобласты (последовательно переходящие стадии):
- Эритробласт. Отличительные признаки его таковы: диаметр 20—25 мкм, крупное (более 2/3 всей клетки) ядро с 1—4 чётко оформленными ядрышками, ярко-базофильная цитоплазма с фиолетовым оттенком. Вокруг ядра имеется просветление цитоплазмы (т. н. «перинуклеарное просветление»), а на периферии могут формироваться выпячивания цитоплазмы (т. н. «ушки»). Последние хотя и являются характерными для эритробластов, но не наблюдаются у них всех.
- Пронормоцит. Отличительные признаки: диаметр 10—20 мкм, ядро лишается ядрышек, хроматин грубеет. Цитоплазма начинает светлеть, перинуклеарное просветление увеличивается в размере.
- Базофильный нормоцит. Отличительные признаки: диаметр 10—18 мкм, лишённое нуклеол ядро. Хроматин начинает сегментироваться, что приводит к неравномерному восприятию красителей, формированию зон окси- и базохроматина (т. н. «колесовидное ядро»).
- Полихроматофильный нормоцит. Отличительные признаки: диаметр 9—12 мкм, в ядре начинаются пикнотические (деструктивные) изменения, однако колесовидность сохраняется. Цитоплазма приобретает оксифильность вследствие высокой концентрации гемоглобина.
- Оксифильный нормоцит. Отличительные признаки: диаметр 7—10 мкм, ядро подвержено пикнозу и смещено на периферию клетки. Цитоплазма явно розовая, вблизи ядра в ней обнаруживаются осколки хроматина (тельца Жоли).
- Ретикулоцит. Отличительные признаки: диаметр 9—11 мкм, при суправитальной окраске имеет жёлто-зелёную цитоплазму и сине-фиолетовый ретикулум. При покраске по Романовскому-Гимзе никаких отличительных признаков по сравнению со зрелым эритроцитом не выявляется. При исследовании полноценности, скорости и адекватности эритропоэза проводится специальный анализ количества ретикулоцитов.
- Нормоцит. Зрелый эритроцит, с диаметром 7—8 мкм, не имеющий ядра и ДНК (в центре — просветление), цитоплазма — розово-красная.
Гемоглобин начинает накапливаться уже на этапе КОЕ-Э, однако его концентрация становится достаточно высокой для изменения цвета клетки лишь на уровне полихроматофильного нормоцита. Так же происходит и угасание (а впоследствии и разрушение) ядра — с КОЕ, но вытесняется оно лишь на поздних стадиях. Не последнюю роль в этом процессе у человека играет гемоглобин (основной его тип — Hb-A), который в высокой концентрации токсичен для самой клетки.
У птиц, пресмыкающихся, земноводных и рыб ядро просто теряет активность, но сохраняет способность к реактивации. Одновременно с исчезновением ядра по мере взросления эритроцита из его цитоплазмы исчезают рибосомы и другие компоненты, участвующие в синтезе белка. Ретикулоциты попадают в кровеносную систему и через несколько часов становятся полноценными эритроцитами.
